Synthesis, biological evaluation and surface applications of neuritogenic compounds

Abstract: This thesis is divided into five main chapters which all lay their focus on controlling neuronal cell differentiation using the tools of chemical biology. The individual projects have benefited strongly from cross-pollination of ideas and are all linked in several ways. We hope that our findings could assist the development of therapies for people suffering from neurodegenerative diseases or spinal cord injuries.
Chapter 1 starts with a brief description on the growing impact the diseases we address have on society and introduces different concepts that aim to increase the efficiency of total synthesis and drug discovery.
In Chapter 2, the first total synthesis of the neuritotrophic natural product gelsemiol and its biological evaluation is described and discussed.
After the successful total synthesis of the natural product farinosone C by our group, we aimed to reduce its structural complexity while retaining its unique biological activity. In the present study, farinosone C served as a lead structure and inspired the preparation of small molecules with reduced complexity of which several could induce neurite outgrowth. This in turn allowed the elaboration of a detailed structure-activity relationship and also distinguished the essential from non-essential structural motives, which is discussed in Chapter 3.
To date, many natural products and their structural analogs with neuritogenic or neuritotrophic properties have been reported. Nevertheless, the underlying biological pathways involved in neuronal cell differentiation, which are influenced by such compounds, are only partially understood. In Chapter 4, we attempted to address this issue and present our findings on the mode of action studies.
Chapter 5 describes a facile and modular natural product analog-based approach to assemble neuritogenic surfaces. The coating procedure involved incubation of glass slides in a solution containing a neurotrophin-like small molecule and an extracellular matrix followed by intense washing and sterilization only. This system has been proven to be very robust and may offer new directions in spinal cord injury treatments.
Keywords: • Natural Products • Total Synthesis • Gelsemiol • Neurite Outgrowth • Mode of Action • Spinal Cord Injuries • Neuritogenic Surfaces • Structure Activity Relationship ---------- Kurzbeschreibung: Diese Doktorarbeit gliedert sich in fünf Hauptkapitel, die sich alle damit befassen, wie man die Differenzierung von Nervenzellen kontrollieren kann. Die verschiedenen Projekte haben sich gegenseitig beeinflusst und stark voneinander profitiert. Wir hoffen, mit unseren Ergebnissen die Entwicklung von Therapien für Menschen mit neurodegenerativen Erkrankungen oder Verletzungen des Rückenmarks unterstützen zu können.
Kapitel 1 weist auf die zunehmende Bedeutung von neuronalen Erkrankungen wie Alzheimer in einer immer älter werdenden Gesellschaft hin. Auch werden hier Richtlinien vorgestellt, deren Beachtung die Effizienz einer Synthese oder Wirkstoffentwicklung erhöhen können.
In Kapitel 2 wird die erstmalige enantioselektive Totalsynthese des Naturstoffs Gelsemiol diskutiert. Wir haben eine kurze und effiziente Synthese entwickelt und die Bioaktivität des erhaltenen Naturstoffs evaluiert.
Nachdem der Naturstoff Farinosone C von unserer Gruppe erstmalig in einem Labor hergestellt wurde, haben wir versucht, dessen strukturelle Komplexität, bei gleichbleibender biologischer Aktivität, zu reduzieren. In der im Kapitel 3 präsentierten Studie diente Farinosone C als Leitstruktur und inspirierte die Herstellung von Molekülen mit reduzierter Komplexität von denen mehrere Neuritenwachstum induzierten. Die Resultate dieser Struktur-Aktivitäts-Beziehung erlaubten uns die wesentlichen, strukturellen Motive von Farinosone C zu identifizieren.
Es sind viele Naturstoffe und deren Derivate bekannt, welche das Neuritenwachstum von verschiedenen Zellen modulieren können. Dennoch sind die zugrunde liegenden biologischen Mechanismen, welche durch solche Verbindungen beeinflusst werden, nur unzureichend begriffen. Kapitel 4 befasst sich genau mit dieser Frage und präsentiert die Ergebnisse, welche die Untersuchung der Wirkungsweise ergab.
Kapitel 5 beschreibt die Herstellung von neuritogenen Oberflächen unter Verwendung von Naturstoff-Derivaten. Bei diesem Beschichtungverfahren werden Glasplättchen mit Neurotrophin-artigen kleinen Molekülen und einer extrazellulären Matrix inkubiert, gefolgt von intensivem Waschen und Sterilisieren. Diese Methode könnte unserer Meinung nach helfen, neue Wege zur Behandlung von Rückenmarksverletzungen zu beschreiten.
Schlüsselwörter: • Naturprodukte • Totalsynthese • Gelsemiol • Neuritenwachstum • Wirkungsweise • Rückenmarksverletzungen • Neuritogene Oberflächen • Struktur-Aktivitäts-Beziehungen.