Peptide catalyzed conjugate addition reactions of aldehydes to nitroolefins

Duschmalé, Jörg. Peptide catalyzed conjugate addition reactions of aldehydes to nitroolefins. 2013, Doctoral Thesis, University of Basel, Faculty of Science.


Official URL: http://edoc.unibas.ch/diss/DissB_10569

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In this thesis mechanistic investigations into the peptide catalyzed conjugate addition reaction between aldehydes and nitroolefins are described. Additionally, the extension of this reaction to special reaction conditions as well as challenging substrate combinations is presented. The tripeptide H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 is an excellent catalyst for conjugate addition reactions between aldehydes and beta-nitroolefins. Mechanistic investigations comparing the tripeptide H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 with its methyl ester analogue H-D-Pro-Pro-Glu(OCH3)-NH2 revealed that the reaction pathway and thus the rate determining steps of the reaction depend on the presence or absence of a suitably positioned carboxylic acid moiety within the catalyst. These findings have important implications for future catalyst design and optimization and offer an explanation why the peptide H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 bearing an intramolecular carboxylic acid moiety is such a successful catalyst for this reaction. Further mechanistic studies were directed at the elucidation whether an enamine or an enol is the active nucleophile in the peptide catalyzed conjugate addition reactions. ESI-MS back reaction screening using mass-labeled quasi-enantiomeric substrate mixtures revealed that in the presence of several peptides of the type Pro-Pro-Xaa (Xaa = variable amino acid bearing a carboxylic acid group) the selectivity of the attack of the enamine onto the nitroolefin equals the selectivity of the preparative reaction. Thus, an enamine is involved in the selectivity determining step of reactions in the presence of such peptidic catalysts.
In the second part of this thesis, amphiphilic analogues of H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 were examined as catalysts for conjugate addition reactions between aldehydes and nitroolefins in aqueous reaction media. Introduction of a hydrophobic alkyl chain to the C-terminus gave the peptide H-D-Pro-Pro-Glu-NH-C12H25 as an excellent catalyst. This amphiphilic peptide serves as both, catalyst for the reaction as well as a detergent stabilizing an emulsion of the substrates in the aqueous environment.
Finally, peptides of the type Pro-Pro-Xaa were examined as catalysts for conjugate addition reactions between aldehydes and alpha,beta-disubstituted nitroolefins, a much more challenging and far less examined substrate class than their beta-mono-substituted counterparts. The testing of a small collection of peptides led to the identification of H-Pro-Pro-D-Gln-OH and H-Pro-Pro-Asn-OH as effective catalysts allowing for addition reactions between different combinations of aldehydes and alpha,beta-disubstituted nitroolefins. The resulting gamma-nitroaldehydes bearing three consecutive stereogenic centres were obtained in good yields and excellent stereoselectivities. Chiral pyrrolidines as well as fully substituted gamma-butyrolactams and gamma-amino acids were easily accessible from the gamma-nitroaldehydes.
The results described within this thesis not only highlight the value of peptides of the type Pro-Pro-Xaa as successful catalysts in enamine catalysis but might also pave the way for future research into addition reactions of carbonyl compounds to other challenging electrophiles or the application of peptidic catalysts under physiological conditions in a cellular environment.---------- Zusammenfassung:
In der vorliegenden Arbeit werden mechanistische Untersuchungen zu peptidkatalysierten 1,4-Additionen von Aldehyden an Nitroolefine beschrieben. Zusätzlich wird die Erweiterung der Reaktion auf spezielle Reaktionsbedingungen sowie schwierige Substratkombinationen dargestellt. Das Tripeptid H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 ist ein exzellenter Katalysator für 1,4 Additionsreaktionen zwischen Aldehyden und beta-Nitroolefinen. Mechanistische Untersuchungen, in welchen das Peptid H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 mit seinem Methylester Analog H-D-Pro-Pro-Glu(OCH3)-NH2 verglichen wurde, zeigten dass der Reaktionsweg sowie die geschwindigkeitsbestimmenden Schritte von der Gegenwart einer günstig positionierten Carbonsäuregruppe innerhalb der Katalysatorstruktur abhängen. Diese Erkenntnisse haben wichtige Auswirkungen auf die zukünftige Katalysatorenentwicklung und erklären weshalb das Peptid H-D-Pro-Pro-Glu-NH2, welches eine intramolekulare Säuregruppe trägt, ein derart erfolgreicher Katalysator ist. Weitere mechanistische Arbeiten dienten der Aufklärung ob ein Enamin oder ein Enol als aktives Nukleophil in 1,4 Additionsreaktionen zwischen Aldehyden und Nitroolefinen involviert ist. ESI-MS Studien der Rückreaktion mittels quasi-enantiomerer Substrate ergaben dass in Gegenwart von Peptiden des Typs Pro-Pro-Xaa (Xaa = variable säurehaltige Aminosäure) die Selektivität der Reaktion zwischen Enamin und Nitroolefin der Selektivität der präparativen Reaktion entspricht. Dies zeigt dass ein Enamin im Selektivitätsbestimmenden Schritt involviert ist.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden amphiphile Analoga des Peptids H-D-Pro-Pro-Glu-NH2 als Katalysatoren für 1,4-Additionsreaktionen zwischen Aldehyden und Nitroolefinen in einem wässrigen Reaktionsmedium untersucht. Einführung einer hydrophoben Alkylkette ergab den erfolgreichen Katalysator H-D-Pro-Pro-Glu-NH-C12H25. Dabei dient dieses amphiphile Peptid sowohl als Katalysator für die Reaktion als auch als Detergens, welches eine Emulsion der Substrate im wässrigen Medium stabilisiert.
Letztendlich wurden Peptide der Art Pro-Pro-Xaa als Katalysatoren untersucht für 1,4-Additionen zwischen Aldehyden und alpha,beta-disubstituierten Nitroolefinen, eine bedeutend anspruchsvollere und viel seltener benutzte Substratklasse als beta-mono-substituierte Analoga. Aus einer kleinen Katalysatorensammlung wurden die beiden Peptide H-Pro-Pro-D-Gln-OH sowie H-Pro-Pro-Asn-OH identifiziert, welche effektive Katalysatoren für Additionsreaktionen verschiedener Kombinationen von Aldehyden und alpha,beta-disubstituierten Nitroolefinen darstellen. Die resultierenden gamma-Nitroaldehyde mit drei aufeinanderfolgenden Stereozentren wurden in guten Ausbeuten und hervorragenden Stereoselektivitäten erhalten und konnten zu chiralen Pyrrolidinen sowie gamma-Butyrolaktonen und gamma-Aminosäuren umgesetzt werden.
Die vorliegenden Resultate dieser Arbeit heben nicht nur hervor dass Peptide der Art Pro-Pro-Xaa wertvolle Enaminkatalysatoren darstellen sondern ebnen ebenfalls den Weg für die zukünftige Erforschung von Additionsreaktionen zwischen Carbonylverbindungen und anderen anspruchsvollen Elektrophilen oder die Anwendung von Peptidkatalysatoren unter physiologischen Bedingungen innerhalb einer Zelle.
Advisors:Wennemers, Helma
Committee Members:Pfaltz, Andreas
Faculties and Departments:05 Faculty of Science > Departement Chemie > Former Organization Units Chemistry > Bioorganische Chemie (Wennemers)
UniBasel Contributors:Wennemers, Helma and Pfaltz, Andreas
Item Type:Thesis
Thesis Subtype:Doctoral Thesis
Thesis no:10569
Thesis status:Complete
Number of Pages:228 S.
Identification Number:
edoc DOI:
Last Modified:22 Jan 2018 15:51
Deposited On:08 Nov 2013 13:18

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