Molecular effects of Idebenone

Summary: Idebenone is a synthetic compound which shares analogous structures with coenzyme Q10 (CoQ10). It has been shown to attenuate the pathology of disorders with a mitochondrial phenotype or increased levels of oxidative damage. Not surprisingly, idebenone was primarily associated with antioxidant function and interaction with enzymes of the electron transport chain of mitochondrial respiration. In line with the proposed antioxidant function, idebenone protects cells from hydrogen peroxide-induced cell death. This work also confirms that idebenone inhibits mitochondrial complex I of healthy cells in vitro and for the first time, complex I inhibition is described in vivo, manifesting in an increased food intake relative to body weight and a transient drop in blood glucose. Furthermore, the reduction of idebenone by the cytosolic enzymes NQO1 and NQO2 are shown for the first time. In cells with a dysfunctional complex I, idebenone is able to promote mitochondrial respiration in an NQO1- and complex III-dependent manner. Hence, a new activity for idebenone is proposed in which idebenone facilitates the electron flow from the cytosol into the mitochondria and thereby restores depleted ATP content in complex I-deficient cells. This new mechanism is one of several justifications for the use of idebenone in mitochondrial disorders such as mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like syndrome (MELAS) and Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON). Additionally, over 50 novel idebenone analogs are characterized in different bioassays. ---------- Zusammenfassung: Idebenone ist eine synthetische Verbindung, die analoge Strukturen zu Coenzym Q10 (CoQ10) aufweist. Idebenone, so wurde gezeigt, verringert die pathologischen Symptome von mitochondriellen Krankeiten oder solchen mit erhöhtem oxidativen Stress. Daher ist es nicht überraschend, dass Idebenone hauptsächlich als Antioxidans angesehen wurde und auch in die Regulation der mitochondrialen Elektronentransportkette involviert wurde. In Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen antioxidativen Wirkung schützt Idebenone Zellen vor oxidativem Stress. Diese Arbeit bestätigt ebenfalls, dass Idebenone den mitochondriellen Komplex I gesunder Zellen in vitro hemmt. Diese inhibitorische Aktivität wurde erstmals in vivo beschrieben und manifestiert sich in einer erhöhten Futteraufnahme und in einem kurzzeitigen Abfall des Blutzuckers. Zusätzlich wird zum erstenmal gezeigt, dass Idebenone durch die zytosolischen Enzyme NQO1 und NQO2 reduziert wird. In Zellen mit defektem mitochondriellen Komplex I kann Idebenone die mitochondrielle Atmung abhängig von NQO1 und Komplex III begünstigen. Demzufolge wird ein neuer Wirkmechanismus für Idebenone vorgeschlagen: Idebenone ermöglicht den Elektronenfluss aus dem Zytosol in die Mitochondrien, um dadurch den reduzierten zellulären ATP Gehalt bei defektem Komplex I zu normalisieren. Dieser neue Mechanismus ist eine von mehreren Gründen für den Einsatz von Idebenone bei mitochondriellen Krankheiten wie Leber’sche hereditäre Optikusneuropathie (LHON) oder mitochondriale Encephalomyopathie, Lactatacidose, und Schlaganfall-ähnliche Episoden (MELAS). Darüber hinaus werden über fünfzig neuartige Analoge von Idebenone in verschiedenen biologischen Untersuchungen charakterisiert.