Palladium-katalysierte enantioselektive allylische Aminierung von α,β-ungesättigten Carbonsäurederivaten

Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, eine Palladium-katalysierte enantioselektive allylische Aminierung von α,β-ungesättigten Carbonsäurederivaten zu entwickeln. Als Substrate wurden Carbonsäureethyl- und tert-butylester sowie Carbonsäureethyl- und diethylamide mit verschiedenen Abgangsgruppen ausgewählt (Abb. 1.4). So konnte der Einfluss der Abgangsgruppe und die elektronischen und sterischen Effekte der Elektronenakzeptor-Substituenten eruiert werden. Weiter wurde die allylische Aminierung der α-Methylanaloga untersucht.
Mit herkömmlichen Abgangsgruppen für die Palladium-katalysierte allylische Substitution wie Phosphat, Carbonat und Chloracetat wurde nur eine geringe Enantioselektivität bei der Reaktion der α,β-ungesättigten Ester mit Benzylamin beobachtet (E≤2). Von den beiden getesteten Liganden ergab der Trost-Ligand L1 höhere Enantiomerenreinheiten als der PHOX-Ligand L3. Die Reaktionen liefen als kinetische Racematspaltungen ab. Hinweise auf eine mögliche DYKAT wurden nicht beobachtet.
Die allylische Subsitution des Carbonats mit Benzylamin ergab neben dem Allylamin auch das Benzylcarbamat. Dieses Produkt entsteht mit hoher Wahrscheinlichkeit durch allylische Subsitution mit in situ gebildetem Benzylcarbamatanion.
Aufgrund der vergleichsweise hohen Enantioselektivität dieser Reaktion, wurde auch eine hohe Enantioselektivität bei der Rückreaktion, also der Substitution mit Benzylcarbamat als Abgangsgruppe vermutet. Tatsächlich wurden mit der Benzylcarbamat-Abgangsgruppe in einer kinetischen Racematspaltung mit L1 als Ligand hohe Enantiomerenüberschüsse für das Substrat und das Produkt erreicht (C=47, eeS=91, eeP=83 %). Damit gelang es zum ersten Mal, durch Palladium-katalysierte asymmetrische allylische Aminierung von α,β-ungesättigten Carbonsäurederivaten, γ-Aminosäurederivate enantioselektiv herzustellen. Die Reaktion erfolgte zudem mit unterstöchiometrischen Mengen Benzylamin. Das Nucleophil wurde folglich aus dem Benzylcarbamat-Anion gebildet. Der stereochemische Verlauf dieser Reaktion wurde durch Vergleichen der absoluten Konfigurationen mit enantiomerenreinen Verbindungen aufgeklärt. Er entspricht einer allylischen Substitution unter Retention der Konfiguration. Die absolute Konfiguration mit dem Liganden L1 war für das zurückbleibende Substrat S, diejenige für das Produkt R.
Das Benzylcarbamat des α,β-ungesättigten tert-Butylesters ergab in der analogen Umsetzung niedrigere Enantiomerenüberschüsse. Sterisch anspruchsvolle Substituenten an der Carboxylatgruppe wirken sich also negativ auf die Enantioselektivität aus.
Um das Potential dieser Methode zu eruieren, wurden verschiedene Carbamate in der allylischen Aminierung getestet. Auch die Reaktivitäten und Enantioselektivitäten waren unterschiedlich hoch, wobei aber kein klarer Zusammenhang zwischen Abgangsgruppe und Selektivität gefunden wurde. Der höchste Enantiomerenüberschuss für das Produkt wurde bei der allylischen Substitution des Dibenzylcarbamats mit Kaliumphthalimid unter Phasentransferkatalyse mit 18-Krone-6-ether erhalten (C=50 %, 89 % ee). Aufgrund der geringeren Nucleophilie des Dibenzylamins wurde nur geringe Mengen des entsprechenden Subsitutionsproduktes gebildet.
Bei den α,β-ungesättigten Amiden zeigte sich dieselbe Abhängigkeit der Enantioselektivität von der Abgangsgruppe. Die Ethylamide waren reaktiver als die analogen Ester, während die Diethylamide etwa gleich schnell wie die Ester reagierten. Das Ethylamid ergab die höheren Enantiomerenüberschüsse als das Diethylamid mit derselben Abgangsgruppe. Die Enantioselektivitäten der kinetischen Racematspaltungen mit Amiden waren jedoch deutlich tiefer als mit den analogen Estern.
Der schwächere –M-Effekt der Amide scheint die Enantioselektivität zu verringern. Zudem wirkt sich ein höherer Substitutionsgrad des Amids negativ auf die Selektivität aus.
Bei den α-Methyl-substituierten Substraten reagierten nur diejenigen mit einer Phosphat-Abgangsgruppe, wobei der Ethylester reaktiver war als das Diethylamid. Bei beiden Substraten fand eine partielle syn/anti-Isomerisierung des π-Allylkomplexes statt. Dies führte beim Ethylester zum entsprechenden Lactam und beim Diethylamid zum (Z)-Produkt. Aufgrund der geringen Reaktivität und der tiefen Selektivität des Diethylamid (E:Z=65:35) ist dieses Substrat für eine allylische Aminierung nicht geeignet. Die Enantioselektivität mit dem Liganden L1 bei der Umsetzung des Ethylesters mit Benzylamin oder p-Anisidin war tief (C=57, eeS=48, eeP=43 %, 10 % Lactam) und konnte durch andere Liganden nicht erhöht werden. Auch bei dieser Reaktion handelte es sich um eine kinetische Racematspaltung.
Unter den Bedingungen der allylischen Aminierung wurde aus Phenyl- und 4-Methoxyphenyl-carbamaten das Oxazolidinon anstelle des gewünschten Produktes gebildet (Schema 7.1). Es wurde gezeigt, dass diese Reaktion Palladium-katalysiert abläuft, jedoch nur mit den vergleichsweise NH-aciden Phenylcarbamat-Derivaten und nicht mit dem Benzylcarbamat.