edoc

Zyklisierungsreaktionen [alpha]-Ketoester-modifizierter Aminosäuren und Peptide

Seufert, Wolfgang. Zyklisierungsreaktionen [alpha]-Ketoester-modifizierter Aminosäuren und Peptide. 2006, Doctoral Thesis, University of Basel, Faculty of Science.

[img]
Preview
PDF
1399Kb

Official URL: http://edoc.unibas.ch/diss/DissB_7472

Downloads: Statistics Overview

Abstract

Die Modifizierung von Aminosäuren und Peptiden mit der α-Ketoesterfunktionalität
bietet die Möglichkeit, eine Reihe verschiedener zyklischer Verbindungen auf unterschiedliche
Art und Weise zu synthetisieren. In der vorliegenden Arbeit wird über die
Herstellung, Zyklisierungsmethoden und weiterführende Reaktionen mit der α-Ketoestergruppe
modifizierter Peptide sowie über mechanistische Untersuchungen berichtet.
N-substituierte β-Alanine und Asparaginsäuren mit α-Ketoestermodifikation (A) bildeten
auf photochemischem Weg die 3-Hydroxy-2-pyrrolidinone B (Schema A).
Es konnte ein genauerer Einblick in den Mechanismus dieser reduktiven Photozyklisierung
gewonnen werden. Das Keton wird mittels eines Wasserstofftransfers von
der Alkoholkomponente des Esters reduziert, wobei der Alkohol zum Aldehyd oxidiert
und abgespalten wird. Hinweise auf eine diradikalische Zwischenstufe und auf
unterschiedliche Reaktionswege konnten ebenfalls erhalten werden.
Modifizierte Asparaginsäurepeptide mit C-terminaler Aminosäure (C) zyklisierten unter
basischen Bedingungen zu den γ-Lactamen D und E (Schema B).
Das Verhältnis der gebildeten Diastereomere D und E hing vom sterischen Anspruch
der C-terminalen Aminosäure, sowie vom Vorhandensein einer N-terminalen
Aminosäure ab. Die höchste Selektivität mit 19:1 konnte beim modifizierten Tripeptid
Gly-Asp*-Val beobachtet werden. Die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke zwischen
der Hydroxygruppe und dem C-terminalen Aminosäureester beim favorisierten
Diastereomer D erklärt die gefundene Selektivität. Durch Änderungen der
Zyklisierungsbedingungen wurde gezeigt, dass das Diastereomer E das kinetisch
bevorzugte Produkt ist. Dies kann auf unterschiedlich große 1,3-diaxiale Wechselwirkungen
und die Ausbildung einer Wasserstoffbrücke in den Übergangszuständen
der Zyklisierung zurückgeführt werden.
Die γ-Lactam-Einheit wurde in größere Peptide eingebaut, wobei modifizierte
Asparaginsäure als Aminosäurederivat für Peptidkupplungen verwendet wurde. In zwei
Folgeschritten ließ sich schließlich das Zyklisierungsprodukt bilden. Alternativ konnten
die γ-Lactame selbst als building blocks eingesetzt werden.
Auch Glutaminsäurepeptide, die mit der α-Ketoestergruppe versehen wurden, gingen
Zyklisierungsreaktionen ein. Dabei wurden vorwiegend Prolinderivate erhalten, in
einigen Fällen auch δ-Lactame. Von der Aminosäuresequenz abhängige Diastereoselektivitäten
konnten nicht beobachtet werden. Die photochemische Umsetzung von
Glutaminsäuretripeptiden mit α-Ketoestermodifikation lieferte Dehydroalaninpeptide.
Die γ-Lactame G, Zyklisierungsprodukte der modifizierten Asparaginsäurepeptide F,
konnten durch einen zweiten Ringschluss zu den bizyklischen Verbindungen H - K
umgesetzt werden (Schema C). Dabei wurden sowohl Fünfringlactone, als auch
Sechsringlactone bzw. -lactame mit dem γ-Lactam G verbunden. Die erhaltenen
bizyklischen Verbindungen könnten Einsatz als Peptidmimetika finden.
In der hier vorliegenden Arbeit ließ sich das große Potential von Aminosäuren und
Peptiden mit α-Ketoestermodifikation für die Synthese verschiedener mono- und
bizyklischer Peptidderivate zeigen. Dabei wurde ein vertiefter Einblick in zwei
ungewöhnliche Ringschlussreaktionen gewonnen, die reduktive Photozyklisierung und
die α-Ketoester-Amid-Zyklisierung.
Advisors:Giese, Bernd
Committee Members:Pfaltz, Andreas
Faculties and Departments:05 Faculty of Science > Departement Chemie > Former Organization Units Chemistry > Bioorganische Chemie (Giese)
UniBasel Contributors:Giese, Bernd and Pfaltz, Andreas
Item Type:Thesis
Thesis Subtype:Doctoral Thesis
Thesis no:7472
Thesis status:Complete
Bibsysno:Link to catalogue
Number of Pages:242
Language:German
Identification Number:
Last Modified:22 Jan 2018 15:50
Deposited On:13 Feb 2009 15:28

Repository Staff Only: item control page