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Photochemisch orthogonale Festphasensynthesen

Kessler, Martin Werner. Photochemisch orthogonale Festphasensynthesen. 2008, PhD Thesis, University of Basel, Faculty of Science.

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Official URL: http://edoc.unibas.ch/diss/DissB_8358

Abstract

Schutzgruppenstrategien, in denen Licht als "Abspaltungsreagens" eingesetzt werden kann, sind eine interessante Erweiterung des chemischen Methodenarsenals, da unter milden, substratschonenden Bedingungen und ohne Kontamination der Substrate mit Entschützungsreagentien gearbeitet werden kann.
Auf den grundlegenden Untersuchungen zur Immobilisierung und nachfolgenden lichtinduzierten Freisetzung von Carbonsäuren mit Pivaloyllinkern aufbauend,[51, 54] wurde eine photochemisch orthogonale Schutzgruppenstrategie für die Festphasen-Peptidsynthese entwickelt. Die photochemisch orthogonale Methode erlaubt die wellenlängenselektive Anregung verschiedener photolabiler Schutzgruppen. Die Kombination von Pivaloyl- und NVOC-Gruppen wurde zu diesem Zweck eingehend untersucht.
N-NVOC-geschützte Aminosäuren wurden C-terminal als Ester 77 mit dem Pivaloyl-Festphasenlinker immobilisiert. Die NVOC-SChutzgruppen wurden mit 360nm-Licht entfernt und die entschützten Aminofunktionen Peptidsyntheseprotokollen unterzogen. Das Pentapeptid Leu-Enkephalin (50) diente als Modellsystem für die Anwendung dieses neuen Verfahrens und konnte in einer Gesamtausbeute von 55% mit einer hohen Reinheit von 92% gewonnen werden.
Die Übertragung dieses photochemisch orthogonalen Schutzgruppenkonzepts auf Zucker gelang aufgrund synthetischer Schwierigkeiten nicht.
Die Brauchbarkeit des photolabilen Pivaloyllinkers zur Synthese grösserer Peptide (7-15 Aminosäuren) nach konventionellen Peptidsyntheseprotokollen und abschliessender photolytischer Fresietzung der C-terminal gebundenen Peptide wurde untersucht. Einige literaturbekannte MHC class I- und MHC class II-Peptide, SLYNTVATL, KTGGPIYKR, KSYVLEGTLTAE, PKYVKQNTLKLAT, NIVTPRR und ENPVVHFFKNIVTPR, wurden im Peptidsynthesizer am Pivaloyllinker aufgebaut. Die Photolyselösungen wurden mit LC-MS-Kopplung untersucht und lieferten die gewünschten Peptide mit Ausnahme von ENPVVHFFKNIVTPR als einheitliche, sehr gut charaterisierbare Produkte.
Die vielversprechenden Ergebnisse, die der Pivaloyllinker bei der Immobilisierung und lichtinduzierten Freisetzung von Alkoholen in schwach saurem Milieu zeigte, [53] liessen sich auf Amine und Amide nicht übertragen. Amine konnten von der Festphase durch Photolyse nicht erhalten werden. Amide wurden nur unter stark sauren Bedingungen während der Photospaltung mit Ausbeuten unter 10% erhalten.
Die weitere Erhöhung der Spalteffizienz bei der Freisetzung von Alkoholen in neutralem Milieu durch den [beta]-methylmodifizierten Pivaloyllinker 119 konnte nicht erreicht werden.
Zusammenfassen lässt sich festhalten, dass der Pivaloyllinker ein gutes Werkzeug zur Festphasensynthese von Carbonsäuren ist. In der Synthese kleiner und mittlerer Peptide konnte seine besondere Brauchbarkeit in der schonenden Freisetzung der Zielmoleküle von der Festphase gezeigt werden.
Zur photolytischen Abspaltung von Aminen und Amiden ist der Linker nicht geeignet.
Advisors:Giese, Bernd
Committee Members:Wennemers, Helma
Faculties and Departments:05 Faculty of Science > Departement Chemie > Former Organization Units Chemistry > Bioorganische Chemie (Giese)
Item Type:Thesis
Thesis no:8358
Bibsysno:Link to catalogue
ISBN:978-3-86727-644-3
Number of Pages:287
Language:German
Identification Number:
Last Modified:30 Jun 2016 10:41
Deposited On:13 Feb 2009 16:33

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