Synthese und Komplexbildungsverhalten 3,5 - disubstituierter Pyrazol - und Triazol - Liganden mit Cu(II), Zn(II) und Pt(II)

Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde eine Reihe 3,5 - Aminomethyl - disubstituierter Pyrazol- und Triazolverbindungen synthetisiert (Abb. 3-1) und ihr Komplexbildungsverhalten mit Cu(II), Zn(II) und Pt(II) untersucht. Tests auf eine mögliche katalytische Wirkung in der Hydrolyse von Phosphatdiestern wie BNP (Bis(p-nitrophenyl)phosphat) zeigten, dass einzelne, ausgewählte, dinukleare Cu(II)- und Zn(II)-Komplexe dieser Liganden die Reaktion zu beschleunigen vermögen. Dadurch konnte eine potentielle Verwendung derartiger Komplexe als Modellverbindungen für Metallenzyme aufgezeigt werden. Die Herstellung der disubstituierten Pyrazole erfolgte nach einer erstmals von Kamiusuki et al. [114, 115] entwickelten Methode zur Synthese des Liganden 70, die sich auch - wie in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden konnte - zur Synthese der entsprechenden Triazolverbindungen eignet. Bei allen anderen in Abb. 3-1 dargestellten Liganden, wie auch ihren Zwischenstufen, handelt es sich um völlig neue Verbindungen, die in der Literatur bislang nicht bekannt gewesen sind und deshalb weitestgehend mittels der üblichen Analysenmethoden (NMR, IR, MS, EA) charakterisiert wurden. Ausgehend von der jeweiligen, heteroaromatischen 3,5 - Dicarbonsäure wurde zunächst durch Umsatz mit Thionylchlorid das Säurechlorid gebildet, das mit dem entsprechenden, primären Amin in Anwesenheit von Et3N zum Amid reagiert. Die verwendeten Amine sind entweder käuflich erhältlich oder wurden aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisiert. Um eventuelle Nebenreaktionen bei der Amidbildung zu verhindern, wurden häufig auch einseitig geschützte Amine eingesetzt. Für die endständigen Hydroxygruppen der Seitenketten eignete sich hier insbesondere die TBDMS - Schutzgruppe, die in der abschliessenden Amidreduktion mitabgespalten wird. Für endständige N - Funktionalitäten wurde die Tosyl- bzw. die Benzyloxycarbonyl - Schutzgruppe verwendet. Die abschliessende Reduktion der jeweiligen Amid - Zwischenstufe mit LiAlH4 oder dem Boran - Dimethylsulfid - Komplex und Abspaltung der Schutzgruppen führte schliesslich zu den entsprechenden Aminen, die zumeist zur besseren Reinigung als Hydrochlorid aus einer alkoholischen Lösung des Amins ausgefällt werden konnten. Die Ausbeuten für die Amid - Zwischenstufen lagen zwischen 25 % und 85 % bezogen auf die eingesetzte 3,5 - Dicarbonsäure, wobei die höchsten Ausbeuten mit den apolarsten, primären Aminen erzielt wurden. Wie sich zeigte, erhöht die Einführung von Schutzgruppen in den meisten Fällen nicht nur die Löslichkeit in organischen Lösungsmitteln und erleichtert damit die Reinigung, sondern die primäre Aminogruppe wird nukleophiler, so dass sie das Säurechlorid besser angreifen kann. Die Reduktionsausbeuten der erhaltenen Amide lagen zwischen 36 % und 89 %, wobei eine Vergleichbarkeit nicht unbedingt gegeben ist, da teilweise nicht nur die Amidgruppen sondern auch Schutzgruppen durch das Hydrid reduziert bzw. mitabgespalten wurden. Auf jeden Fall konnten die in Abb. 3-1 dargestellten Amine 67 - 80 und 133 für die weiteren Versuche in ausreichender Menge und Reinheit ausgehend von käuflich erhältlichen Ausgangsverbindungen in 3 bis 6 Stufen synthetisiert werden, wobei die eventuell nötige Synthese eines primären Amins, die Einführung von Schutzgruppen und die Bildung der Hydrochlorid - Form nicht in der Anzahl dieser Stufen enthalten sind. Der grosse Nachteil dieses Syntheseweges besteht sicherlich in den drastischen Reduktionsbedingungen, unter denen Amide nur zu den entsprechenden Aminen reduziert werden können. Das zeigte sich insbesondere in der Synthese der dem Liganden 133 analogen Pyrazolverbindung, die auf diesem Wege nicht hergestellt werden kann. So war lediglich eine Isolierung der einseitig reduzierten Verbindung 120 möglich (Abb. 3-2), da die Verlängerung der Reaktionszeit zur Zersetzung des Moleküls führte. Um die Protonierungskonstanten der Amine 67 - 80, 120 und 133 bestimmen zu können, wurden die Liganden in ihrer Hydrochlorid - bzw. Hydrobromid - Form mit NaOH titriert. Die resultierenden Titrationskurven [40] konnten in dem Programm TITFIT [41] durch Modelle angepasst werden, die je nach Ligand aus 2 bis 5 pKs-Werten bestehen. Durch Vergleich mit strukturell ähnlichen, in der Literatur bekannten Aminen ist eine Zuordnung der jeweiligen pKs-Werte zu den einzelnen basischen Gruppen in den Molekülen möglich. So konnte der höchste pKs-Wert im Bereich von 9 - 10 (für Triazole) bzw. 11 - 12 (für Pyrazole) der Deprotonierung des hetero-aromatischen Ringes zugeordnet werden, wobei erst die Einführung der Substituenten in 3´- und 5´- Position eine Deprotonierung des Pyrazol - Ringes in Wasser im Vergleich zum unsubstituierten Heteroaromaten ermöglichte. Diese wurde allerdings nur bei den Liganden mit N - endständiger Seitenkette beobachtet. Die beiden tiefsten pKs-Werte im Bereich von 4 - 7 gehören eindeutig den Ammoniumgruppen in unmittelbarer Nähe zum heteroaromatischen Ring, die offensichtlich miteinander wechselwirken (Δ pKs >> 0.602). Dieses Verhalten konnte auch schon bei der Reduktion der Amid - Zwischenstufen beobachtet werden. Lediglich bei den Liganden 120 und 133 existieren noch tiefere pKs-Werte im Bereich von 2 bis 3, die den Pyridiniumgruppen zuzuordnen sind. In den Liganden 72 - 76 liegen die pKs-Werte für die Ammoniumgruppen in unmittelbarer Nähe des Heteroaromaten im Bereich von 7 - 9, da die endständigen, funktionellen Gruppen hier keine positive Ladung tragen. Die Liganden mit N - funktionellen Kettenenden besitzen ebenfalls noch zwei Protonierungskonstanten im Bereich von 7 - 9, die den endständigen Funktionalitäten zugeordnet werden konnten. Erwartungsgemäss zeigen sie keinerlei chemische Wechselwirkungen (Δ pKs ~ 0.6) und ihre pKs-Werte gehorchen der in der Literatur bekannten Reihenfolge für Aminoalkylgruppen: R2NH > RNH2 > R3N. Lediglich im Liganden 80 scheinen dennoch Wechselwirkungen zu bestehen, die auf Wasserstoffbrücken - Bindungen zurückgeführt werden konnten.
Die Protonierungskonstanten wurden in den Modellen zur Anpassung der experimentell erhaltenen Titrationskurven in Anwesenheit von Metallionen benötigt. Da lediglich deprotononierte Ammoniumgruppen aufgrund ihres freien Elektronenpaares in der Lage sind, eine Komplexbindung einzugehen, ist die Komplexierung eines Metallions pH-abhängig und die dazugehörigen Komplex-bildungskonstanten können in potentiometrischen Titrationen bestimmt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde hauptsächlich das Komplexierungsverhalten der Liganden mit N - endständigen Seitenketten untersucht, da die Titration der Liganden 73 - 76 in Anwesenheit eines Metallions in der Fällung des entsprechenden Metall - Hydroxids oder eines unlöslichen Komplexes resultierte, wodurch die Bestimmung der log β - Werte mittels Potentiometrie unmöglich ist. Als Metallion wurde das Cu(II) gewählt, da es innerhalb der 3d-Periode gemäss der Irving - Williams - Reihe [125] die stabilsten Komplexe mit O- und N- haltigen Liganden bildet. Mit Zn(II) existieren in Lösung lediglich mit dem Liganden 80 ausreichend stabile Komplexe, deren Stabilitätskonstanten bestimmt werden konnten. In den Titrationen der Liganden 120 und 133 in Anwesenheit von Zn(II)-Ionen wurde die zwischenzeitliche Fällung des amphoteren Zn(OH)2 beobachtet. Mit Cu(II) konnten bei den Liganden mit N - endständigen Seitenketten sowohl mono- als auch dinukleare Komplex - Spezies der allgemeinen Formeln [CuLHh](h+1)+ (h = 3 bis -1) bzw. [Cu2LHh](h+3)+ (h = 1 bis -3) identifiziert werden. Vereinzelt tauchen in den Modellen auch Dimere der Form [Cu2L2Hh](h+2)+ (h = 2 bis -1) auf. Durch Vergleich der einzelnen Modelle und log β - Werte konnten die folgenden, allgemeingültigen Struktur - Komplex-Stabilitäts - Beziehungen für 3,5-Aminomethyl-disub-stituierte Pyrazole und Triazole aufgestellt werden: Pyrazole bilden stabilere Komplexe als Triazole - zumindest bei offenkettigen Liganden.
• Die Verlängerung der Seitenkette um eine Methyleneinheit führt zur Destabilisierung der resultierenden Komplexe.
• Bei der Wahl der endständigen Donorgruppe der Seitenketten ist innerhalb der 3d-Reihe eine N - haltige Funktionalität im Vergleich zu einer O- oder S - Haltigen zu bevorzugen.
• Endständig primäre oder sekundäre Aminogruppen bilden stabilere Komplexe als tertiäre Aminogruppen und die ihre Komplexstabilitäten sind nahezu gleich gross. Tertiäre Aminogruppen führen zu den niedrigsten log β - Werten der entsprechenden Komplexe.
• Aufgrund von sterischen Wechselwirkungen verhindern endständig tertiäre Aminogruppen die Bildung von dimeren Komplex - Spezies in Lösung.
• Liganden mit weiteren Seitenarmen mit potentiellen Donorgruppen für eine Koordination an ein Metallion ergeben auch schon ohne Beteiligung der Brückeneinheit stabile, dinukleare Komplex - Spezies der Formel [Cu2LH]4+ bzw. je nach Definition des freien Liganden [Cu2L]4+, in denen die Brückeneinheit noch protoniert vorliegt.
Aus der Differenz zweier log β - Werte liessen sich die pKs-Werte der einzelnen mono- und dinuklearen Komplex - Spezies bestimmen. Mit Hilfe dieser pKs-Werte und dem Wissen über die Acidität bzw. Basizität einzelner Gruppen in einem Molekül konnten in der vorliegenden Arbeit chemisch sinnvolle Strukturen für die Komplexe vorgeschlagen und begründet werden. Die genaue Angabe der jeweiligen Strukturen war nicht möglich, da aufgrund der vielen, koexistierenden Gleichgewichte in Lösung die einzelnen Komplex - Spezies zum Beispiel durch Kristallisation nicht voneinander getrennt und NMR - Techniken [43, 151] wegen des Paramagnetismus von Cu(II) nicht angewendet werden konnten. Auch die spektrophotometrische Titration [42] hätte lediglich ein bestehendes Modell aus verschiedenen Komplex - Spezies widerlegen können. Wie ferner gezeigt werden konnte, vermögen einzelne, bei einem bestimmten pH-Wert in Lösung existierende Komplex - Spezies die Hydrolyse von BNP (Bis(p-nitrophenyl)phosphat) zu katalysieren. Für den [Cu2(68)H-1]2+ - Komplex wurde dabei sogar eine Kinetik gemäss derer von Michaelis und Menten gefunden. Der relativ niedrige Km - Wert von 6.13 · 10-3 M lässt auf eine gute Affinität dieses Komplexes zu BNP schliessen, wobei der k+2 - Wert allerdings nur in der Grössenordnung von 7 · 10-7 s-1 liegt. Auch für die anderen, untersuchten Komplex - Spezies [Cu2(80)H-1]2+, [Cu2(133)H-2]1+, [Zn2(80)H-1]2+ oder [Zn2(80)H-2]1+ konnten lediglich k+2 - Werte in Grössenordnungen von 9 · 10-8 s-1 bis maximal 3 · 10-6 s-1 ermittelt bzw. abgeschätzt werden, da nicht in allen Fällen ein linearer Zusammenhang zwischen der Komplex - Konzentration und den ermittelten Anfangsgeschwindigkeiten der Hydrolyse gefunden wurde. Diese Ergebnisse beweisen aber, dass derartige, dinukleare Komplexe sich durchaus als Katalysatoren für Reaktionen eignen können, auch wenn in den hier gezeigten Beispielen die katalytische Aktivität nicht sehr hoch ist, und die betreffenden Komplexe keine guten Modellverbindungen für die Alkalische Phosphatase darstellen. Es ist jedoch keineswegs auszuschliessen, dass einige in der vorliegenden Arbeit in Lösung nachgewiesenen, dinuklearen Komplexe mit Cu(II) oder Zn(II) andere Reaktionen in einem wesentlich höheren Masse zu katalysieren vermögen und sich somit als Modellverbindungen für entsprechende Metallenzyme anbieten. Neben Tests auf weitere katalytische Aktivitäten einzelner Komplex - Spezies könnten aber auch dinukleare Metallkomplexe dieser Liganden mit anderen Metallionen wie z.B. Ni(II) von Interesse sein, sofern die resultierenden Komplexe in Lösung existieren und die dazugehörigen Komplexbildungskonstanten potentiometrisch bestimmbar sind. In dieser Hinsicht ist sicherlich der Ligand 80 am vielversprechendsten, da die entsprechenden Zn(II)-Komplexe bereits in Lösung eine ausreichende Komplexstabilität aufwiesen. Die in dieser Arbeit synthetisierten Liganden könnten aber auch in Zukunft als „organische Bausteine“ bzw. Ausgangsverbindungen für die Herstellung neuer Makrozyklen oder anderer Verbindungen dienen, da sie teilweise in nur wenigen Stufen und in sehr guten Ausbeuten verfügbar sind. Aufgrund der Inertheit der Koordinationssphäre erfolgt ein Ligandaustausch am Pt(II)-Zentrum zu langsam [125], als dass Komplexbildungskonstanten in potentiometrischen Titrationen bestimmt werden könnten. Für die Synthese von Pt(II)-Komplexen bedeutet das vergleichsweise lange Reaktionszeiten und bei einem Austausch von mehreren Liganden an einem Metallzentrum den Einsatz von reaktiveren bzw. aktivierten Pt(II)-Ausgangsverbindungen. In der Umsetzung einer basisch gestellten Lösung der pyrazol - haltigen Liganden 67 - 76 mit K2PtCl4 / KI entstanden bereits während der Synthese je nach Ligand gelbe bis braune Niederschläge, bei denen es sich zumeist um Komplex - Gemische oder polymere Strukturen handelte. Dies konnte durch Aufnahme der entsprechenden 195Pt - NMR - Spektren nachgewiesen werden, die in mehreren Bereichen der chemischen Verschiebung Signale enthielten, die nur durch unterschiedliche Koordinationarten des Pt(II)-Ions zustandekommen konnten. Lediglich mit den Liganden 71, 73 und 74 wurden auf diese Weise Reinstoffe erhalten, deren Elementaranalysen mit einer Summenformel bestehend aus zwei Platin, einem deprotonierten Liganden und drei Iod übereinstimmten. Die dazugehörigen 195Pt - NMR - Spektren enthielten zwei Signale im gleichen Bereich der chemischen Verschiebung, die - wie es sich zeigte - von verschiedenen Diastereomeren herrühren müssen. Die Ausbeuten der Komplexe sind nahezu quantitativ. Vom Komplex 157, der den Liganden 73 enthält, konnten ferner Kristalle gezüchtet werden, die sich für eine Röntgenstrukturanalyse eigneten und aus der die genaue Konfiguration des Komplexes erst ersichtlich wurde. Er kristallisiert in der triklinen Raumgruppe P1 mit Z = 4. Die beiden Pt(II)-Ionen werden dabei sowohl über ein Pyrazolat - als auch ein Iodid - Anion miteinander verbrückt. Im ungeladenen Komplex liegt jedes Pt(II)-Ion jeweils durch zwei Iodid, einen Pyrazolat - Stickstoff und die Aminogruppe in unmittelbarer Nähe zum heteroaromatischen Ring in einer leicht verzerrten, quadratisch-planaren Geometrie vierfach koordiniert vor. Die endständig O - funktionellen Gruppen der Seitenketten sind dabei nicht an der Koordination beteiligt. Der intramolekulare Pt1····Pt2 Abstand beträgt 3.867 Å und der Abstand zweier Komplexebenen im Kristall ungefähr 4.0 Å, was auf π - stacking schliessen lässt. Durch Vergleich zweidimensionaler NMR - Spektren von 157 mit 156 bzw. 158 konnte schliesslich auch für diese Komplexe dieselbe chemische Struktur nachgewiesen werden (Abb. 3-3). Versuche zum Austausch der Iodid- gegen Nitrat- oder Chlorid - Liganden zur Verbesserung oder Erlangung einer Wasserlöslichkeit resultierten allesamt in der Bildung eines unlöslichen, schwarzen Feststoffes, bei dem es sich um elementares Platin oder PtO handeln könnte. Mit anderen, aktivierten Pt(II)-Ausgangsverbindungen konnten keine weiteren, dinuklearen Pt(II)-Komplexe synthetisiert bzw. charakterisiert werden.